Quais são as categorias de intermediários farmacêuticos?

Na cadeia da indústria farmacêutica, farmacêuticointermediáriossão precursores essenciais para sintetizar ingredientes farmacêuticos ativos （APIs). Eles refletem diretamente as rotas técnicas e a distribuição da área terapêutica de P&D de medicamentos. Esses compostos são preparados por meio de reações químicas específicas. Então, eles passam por etapas como condensação, acilação e síntese quiral para se tornarem APIs. A qualidade e a estabilidade dos intermediários farmacêuticos afetam a eficiência da produção de medicamentos. Aqui está um detalhamento de seu sistema de classificação e aplicativos do setor de quatro dimensões principais.

Classificação por área terapêutica: demanda direcionada por posicionamento preciso

Os intermediários antitumorais são a categoria que mais cresce nos últimos anos. Por exemplo, a síntese de intermediários inibidores de PD-1 requer várias reações de acoplamento, como o ácido 2-fluoro-5-clorobenzóico como um intermediário chave para a preparação de medicamentos imunes como o camrelizumab. Para o alvo ALK, o intermediário do brigatinibe precisa construir uma estrutura bifenil através de uma reação de acoplamento Suzuki, com um requisito de pureza superior a 99,5%.

Os intermediários antimicrobianos cobrem antibióticos, antivirais e outros campos. Por exemplo, o ácido 7-amiocefalosporânico (7-AACA), como o intermediário do núcleo para medicamentos para cefalosporina, é obtido através da clivagem da cefalosporina C; A estrutura quiral amina do ritonavir intermediário de medicamentos para HIV requer o uso da tecnologia de resolução enzimática para a preparação.

Os intermediários cardiovasculares são representados por intermediários de estatina, como o intermediário atorvastatina (3R, 5R) -di-hidroxi-lactona de ácido heptanóico, que requer uma reação de hidrogenação assimétrica para construir um centro chiral, com uma pureza ópica de 99%.

Classificação por características estruturais químicas: Divisão Científica de Esqueletos Moleculares

Os intermediários heterocíclicos representam metade dos intermediários farmacêuticos, sendo os heterociclos contendo nitrogênio os mais comuns. Por exemplo, os intermediários de pirrolopiridina são usados ​​na síntese de inibidores de JAK, os intermediários da piperazina (como 1-tert-butoxicarbonil pigerazina) são unidades estruturais comuns em medicamentos psicotrópicos, e os intermediários da purina) são amplamente utilizados em medicamentos antivirais (como ACYCYR).

Os intermediários quirais têm altas barreiras técnicas devido ao controle da estereoquímica. Por exemplo, o intermediário (s)-configuração da talidomida precisa ser preparado através da síntese da fonte quiral ou da resolução cinética, e sua pureza óptica afeta diretamente a segurança do medicamento. Nos últimos anos, a aplicação da tecnologia de catálise quiral de fluxo contínuo reduziu o custo de produção de tais intermediários em mais de 30%.

Os intermediários esteróides são obtidos modificando compostos esteróides naturais, como o intermediário de prednisolona preparado a partir de diosgenina, o que requer múltiplas reações, como oxidação e hidrólise. A manutenção da configuração do núcleo esteróide é a chave para a síntese.

Classificação por estágio e valor de síntese: definição clara da hierarquia da cadeia industrial

Os intermediários iniciais são derivados principalmente de matérias-primas químicas básicas, como a n-nitroanilina obtida por nitração de anilina, que é usada como material de partida para medicamentos de sulfonamida e tem um abundante suprimento de mercado com pequenas flutuações de preços.

Os principais intermediários se referem às etapas principais da rota de síntese que determinam a formação do grupo ativo do medicamento. Por exemplo, o chave intermediário ciclopentenecarboxílico do oseltamivir requer a construção de uma estrutura de anel de seis membros através de uma reação de Diels-Alder, com alta complexidade de síntese e um preço de kilograma único que pode ser 5-10 vezes o dos intermediários iniciais ordinários.

Os intermediários personalizados são adaptados para pesquisa e desenvolvimento inovadores de drogas. Por exemplo, o intermediário do ligante de um determinado medicamento ADC precisa atender a características como resistência à hidrólise e clivabilidade enzimática, geralmente usando processos especiais, como síntese de fase sólida ou modificação de fluorinação. A escala de produção geralmente começa no nível de grama e o ciclo de pesquisa e desenvolvimento pode durar 12 a 18 meses.

Classificação pelo caminho da tecnologia de produção: orientação direcional para inovação de processos

Os intermediários de síntese química continuam sendo o mainstream. Por exemplo, os intermediários do reagente de Grignard preparados através da reação de Grignard são usados ​​para construir ligações carbono-carbono; A aplicação da tecnologia de síntese eletroquímica reduziu o consumo de energia da redução de nitrobenzeno para preparar intermediários de anilina em 20%. Os intermediários biocatalíticos têm vantagens significativas na síntese quiral. Por exemplo, o uso da transaminase para catalisar a preparação de intermediários de sitagliptina alcança uma economia atômica de 100%, reduzindo o uso de solventes orgânicos em 90% em comparação com os métodos químicos. Os intermediários catalíticos verdes adotam tecnologias como reações de fluxo contínuo e síntese livre de solventes. Por exemplo, um certo intermediário de medicamento sartan é sintetizado através da síntese assistida por microondas, reduzindo o tempo de reação de 8 horas no método tradicional do lote para 20 minutos e reduzindo as águas residuais em 75%.

À medida que o desenvolvimento de medicamentos inovadores avança em direção a alvos complexos, farmacêuticosintermediáriosestão evoluindo para maior atividade e seletividade. Ao selecionar intermediários, as empresas precisam prestar atenção às diretrizes de controle de impureza da ICH Q3A. A aplicação de novas tecnologias, como química de fluxo e fotocatálise, levará a produção de intermediários para "alta eficiência, verde e inteligente", fornecendo apoio mais forte à avaliação de consistência de medicamentos genéricos e à pesquisa e desenvolvimento de medicamentos inovadores.